Biólogos del MIT y del Instituto Whitehead han descubierto una vulnerabilidad en las células cancerosas de un tumor cerebral que podrían ser explotadas para desarrollar fármacos más eficaces contra este tipo de cáncer.

GLDC, Glicina deshidrogenasa (descarboxilante): La eliminación de la glicina

En el estudio se encontró que un subconjunto de células tumorales del glioblastoma, el tipo más común y agresivo de tumor cerebral que se encuentra en los seres humanos, dependen de forma muy determinante de una enzima particular que descompone el aminoácido glicina, la GLDC (Glicina deshidrogenasa -descarboxilante-). Sin esta enzima, existen subproductos metabólicos tóxicos que se acumulan dentro de las células tumorales y provocan su muerte.

La GLDC llamó la atención de los investigadores mientras investigaban enfermedades conocidas como “errores congénitos del metabolismo“, que se producen cuando a las células les faltan ciertas enzimas metabólicas. Muchos de estos trastornos afectan específicamente el desarrollo del cerebro.

  • La más común de ellas es la fenilcetonuria, marcada por una incapacidad para descomponer el aminoácido fenilalanina. Estos pacientes deben evitar el consumo de fenilalanina para evitar problemas como la discapacidad intelectual y convulsiones.
  • La pérdida específica de GLDC produce un trastorno llamado hiperglicinemia no cetónica, que provoca, que la glicina se acumule en el cerebro y puede conducir a un retraso mental severo.
  • La enzima GLDC es, a menudo, hiperactiva en ciertas células de glioblastoma, por tanto, el bloqueo de esta enzima, en esas células, podría ofrecer una nueva forma de combatir este tipo de tumores.

SHMT2: Las células tumorales de las zonas isquémicas (bajo nivel de oxígeno)

Los investigadores encontraron que GLDC se sobreexpresa sólo en células de glioblastoma que también tienen altos niveles de un gen llamado SHMT2 (Nature), que convierte el aminoácido serina en glicina. Esas células son tan dependientes de GLDC que cuando lo pierden, mueren.

Una investigación adicional reveló que SHMT2 se sobre-expresa en aquellas células cancerosas que viven en las llamadas regiones isquémicas (áreas pobres en oxígeno y nutrientes). Estas regiones se encuentran a menudo en el centro de los tumores, donde no se han creado suficientes vasos sanguíneos que aporten oxigeno y nutrientes. Resulta que en este ambiente bajo en oxígeno, el SHMT2 (Nature) da a las células una ventaja de supervivencia, ya que indirectamente puede influir en la actividad de una enzima llamada PKM2, que es parte de la maquinaria celular para descomponer la glucosa.

PKM2 es necesaria para que las células puedan generar el material necesario para construir nuevas células cancerosas, a costa de consumo de oxígeno, un recurso escaso en estas regiones isquémicas.

Las células que tienen alta actividad de SHMT2 tienen baja actividad PKM2, y por tanto, bajo consumo de oxigeno, lo que las hace más adecuadas para sobrevivir en estos microambientes tumorales isquémicos.

Por otra parte, esta gran actividad de SHMT2 también produce un exceso de glicina, que la célula debe romper usando GLDC. Sin GLDC, la glicina entra en una vía metabólica diferente que genera productos tóxicos que se acumulan y matan a la célula.

Conclusión

El hallazgo de los biólogos del MIT, plantea la posibilidad de que estas células GLDC-dependientes puedan morir por la acción de fármacos que bloqueen la actividad de GLDC, por tanto, ahora estamos en la búsqueda de compuestos que pudieran hacer precisamente eso.