Un Nuevo Fármaco Inhibidor de ALK contra el cáncer de pulmón

Alice T. Shaw , MD , PhD, del Hospital General de Massachusetts, es la autora del artículo en el New England Journal of Medicine.

Inhibidores de ALK en el Tratamiento del Cáncer de Pulmón

El Cáncer de Pulmón no Microcítico (CPNM ) que presenta reordenamiento del gen ALK, es sensible al fármaco inhibidor del ALK llamado crizotinib ( (Xalkori ), aunque en todos los casos, a los pocos meses de iniciar el tratamiento, se produce la resistencia al mismo.
Recientemente, se ha publicado, en la prestigiosa revista científica New England Journal of Medicine, un estudio de fase I, en el que se observó que otro fármaco inhibidor de ALK llamado ceritinib era capaz de producir respuestas en CPNM avanzado ALK positivo, incluso en pacientes con tratamiento previo con crizotinib y con independencia de la presencia de mutaciones de resistencia ALK.
Ceritinib es un fármaco inhibidor de la ATP, competitivo de ALK tirosina quinasa, 20 veces más potente que el crizotinib contra ALK en ensayos enzimáticos y que se administra por via oral. Ceritinib también inhibe el receptor de IGF-1, contra la cual es mucho menos potente que contra ALK, y a diferencia de crizotinib que no inhibe la actividad quinasa de MET, Ceritinib ha mostrado una marcada actividad antitumoral contra tumores tanto sensibles como resistentes a crizotinib en modelos de xenoinjertos de NSCLC con reordenamiento ALK.

Detalles del estudio de Ceritinib

En la fase de escalada de dosis del estudio, 59 pacientes con tumores que albergaban alteraciones ALK recibieron ceritinib en dosis de 50 a 750 mg una vez al día en ciclos de 21 días. En una fase de expansión, otros 71 pacientes fueron tratados con la dosis máxima tolerada de 750 mg/d. Del total de 130 pacientes, 122 tenían cáncer de pulmón avanzado y habían recibido previamente tratamiento con quimioterapia citotóxica.
En pacientes con CPNM, se requería la presencia de reordenamiento ALK en ≥ 15% de las células tumorales detectadas mediante técnica de FISH (hibridación in situ fluorescente). De los 122 pacientes con CPNM avanzado, 83 (68 %) habían recibido crizotinib previamente.
Las toxicidades limitantes de la dosis incluyeron diarrea, vómitos, náuseas, deshidratación, elevación de transaminasas e hipofosfatemia. Todas las toxicidades limitantes de la dosis se resolvieron tras la interrupción del tratamiento.

Tasas de respuesta

Entre 114 pacientes con CPNM que recibieron ceritinib a dosis ≥ 400 mg/d, 66 (58% ) tuvieron una respuesta objetiva , incluyendo respuesta completa confirmada en 1 paciente (1%) y respuesta parcial en 65 (57%) . El 22% de los pacientes tenían enfermedad estable, 11 % tenían enfermedad progresiva ,y la respuesta no era conocido en el 10 % de los pacientes por retirada temprana del estudio.
Entre los 78 pacientes que recibieron 750 mg al día , la tasa de respuesta fue del 59 %. La tasa de respuesta fue del 56 % entre los 80 pacientes que recibieron ≥ 400 mg/d que habían recibido previamente crizotinib y el 56% entre los que recibieron 750 mg/d. Entre los 34 pacientes que recibieron ≥ 400 mg/d que no habían recibido crizotinib anterior, la tasa de respuesta fue del 62 %.
Los investigadores notaron que “algunas respuestas fueron rápidos y espectaculares . ” Las respuestas también fueron observados en el sistema nervioso central (SNC) tantoen pacientes que habían recibido tratamiento previo con crizotinib como aquellos no tratados previamente, con crizotinib .

Duración de la Respuesta y supervivencia libre de progresión

Entre los 66 pacientes que respondieron al tratamiento con ceritinib ≥ 400 mg/d, el 64% tuvo una duración de la respuesta de ≥ 6 meses. La mediana de duración de la respuesta fue de 8,2 meses.
Entre 114 pacientes que recibieron ≥ 400 mg/d, la mediana de seguimiento fue de 9,5 meses y la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 7,0 meses. La mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 6,9 ​​meses en los 80 pacientes que habían recibido previamente crizotinib y de 10,4 meses en 34 pacientes que no habían recibido crizotinib antes.
La supervivencia libre de progresión fue similar entre los 64 pacientes con (6,9 meses) y 50 pacientes sin (7,0 meses) con metástasis cerebrales (SNC) al inicio del estudio.

Respuesta según el estado molecular en pacientes con progresión a crizotinib

La supervivencia global a los 12 meses fue del 65%, y no se había alcanzado la supervivencia global media.
Un total de 19 pacientes con CPNM que tuvieron progresión de la enfermedad durante el tratamiento con crizotinib, tenía biopsias antes del estudio que mostraban reordenamiento de ALK, incluyendo 12 con ninguna alteración adicional a la reordenación original, 5 con mutaciones de resistencia secundaria en el dominio de la tirosina quinasa y 2 con la amplificación ALK.
La regresión del tumor se observó en todos los pacientes, independientemente de la condición molecular, con respuesta confirmada observada en 6 de los 7 pacientes con amplificación del gen ALK o mutación de resistencia secundaria y en 7 de 12 pacientes con la alteración original de ALK.
“Estos hallazgos sugieren que la actividad de ceritinib en pacientes cuyos tumores habían progresado durante el tratamiento a crizotinib puede ser independiente de los mecanismos subyacentes de la resistencia adquirida”, escribieron los investigadores.

Toxicidad

Los eventos adversos más comunes fueron náuseas (82 %), diarrea (75 %), vómitos (65 %), fatiga (47 %) y el aumento de transaminasas (35 %). Los más frecuentes, de grado 3 o 4, fueron aumento de transaminasas (21 %), diarrea (7%) y aumento de los niveles de lipasa (7 %), todos ellos reversibles al interrumpir el tratamiento.
Hubo cuatro casos de enfermedad pulmonar intersticial que se resolvieron al suspender el ceritinib.
Se precisó reducción de dosis en el 51% de los pacientes (mediana de duración de la interrupción = 7,3 días ) y el tratamiento se interrumpió en 6 % de los pacientes debido a eventos adversos. En pacientes que recibieron ceritinib a dosis de 750 mg/d, se requirió una reducción de la dosis en el 62 % de los pacientes, con la mayoría de las reducciones tras 3 ciclos ó mas. No hubo muertes relacionadas con el tratamiento.
Los investigadores concluyeron: “Ceritinib fue altamente activo en pacientes con Cáncer de pulmón avanzado con reordenamiento ALK, incluyendo los que habían tenido progresión de la enfermedad durante el tratamiento previo con crizotinib, independientemente de la presencia de mutaciones de resistencia a ALK.”