La inmunoterapia está mejorando significativamente la vida de muchos pacientes con cáncer, pero no funciona en todos los casos y todavía no sabemos por qué.
Antecedentes
Un grupo de investigadores ha encontrado un vínculo entre los microbios del intestino (el denominado microbioma) y la respuesta a la inmunoterapia. En su estudio, estos investigadores han observado que la capacidad de los pacientes con melanoma avanzado para responder a cierta inmunotarapia (anti PD-1) dependía de la presencia de un microbioma diverso, así como de especies bacterianas específicas.
Estos hallazgos aún son tempranos, pero si se validasen en cohortes más grandes podrían tener implicaciones significativas en el pronóstico del cáncer y su tratamiento. Necesitamos entender mejor cómo el microbioma puede influir en las respuestas inmunes, así como una visión en profundidad sobre cómo podemos ajustar ese microbioma para que más pacientes puedan beneficiarse de la inmunoterapia.
Microbioma
En el cuerpo humano, las bacterias superan a las células humanas en una proporción de hasta 10 a 1. Sólo el intestino es el hogar de 100 billones de bacterias, incluyendo más de mil especies diferentes. La composición del microbioma puede ser muy diferente de una persona a otra, y se cree que las diferencias están influenciadas por factores tales como la exposición a microbios en la vida temprana y la dieta. Además, hay distintas comunidades microbianas en diferentes partes del cuerpo, como la boca, el intestino y los pulmones.
Ha habido un creciente reconocimiento por el papel que desempeña el microbioma en las defensas inmunitarias contra el cáncer, aunque gran parte del trabajo se esté haciendo en los modelos de ratón. Este es uno de los primeros estudios para explorar la asociación entre el microbioma y la respuesta de inmunoterapia en las personas. Antes, los estudios preclínicos en modelos animales demostraron que el cambio de la composición del microbioma del intestino podría mejorar la eficacia de la inmunoterapia.
El estudio
Los investigadores recolectaron muestras de microbioma oral y de intestino (fecal) de 233 pacientes con melanoma avanzado que estaban comenzando la terapia. Entre estos pacientes, 93 recibieron tratamiento anti-PD-1. La diversidad y composición del microbioma oral y del intestino fueron evaluadas usando una técnica molecular llamada secuenciación 16S rRNA, que identifica diferentes bacterias según sus firmas genéticas. Los investigadores también analizaron la composición y densidad de varias células inmunitarias en muestras tumorales de pacientes.
Resultados clave
En este estudio, se observaron diferencias significativas en el microbioma intestinal de los respondedores frente al de los no respondedores a los inhibidores de PD-1. Específicamente, los pacientes que respondieron a los inhibidores de PD-1 tuvieron un microbioma más diverso que aquellos que no respondieron a este tratamiento, aunque el tamaño de la muestra fue algo limitado (total de 43 pacientes con muestras fecales disponibles, 30 que respondieron a la terapia y 13 que No lo hicieron).
Los investigadores encontraron diferencias notables en la composición del microbioma intestinal en los respondedores frente a los no respondedores. Los pacientes que respondieron al tratamiento tuvieron una mayor abundancia de bacterias Clostridiales (específicamente de la familia Ruminococcaceae) en el microbioma intestinal frente a los no respondedores. Por otra parte, los pacientes que no respondieron mostraron una mayor abundancia de bacterias Bacteroidales en comparación con los respondedores.
Los pacientes que se beneficiaron de los inhibidores de la PD-1 también tuvieron una mayor densidad de células inmunes de lucha contra el cáncer conocidas como células T CD8 + en el microambiente tumoral que los pacientes que no se beneficiaron del tratamiento. Los investigadores también encontraron una asociación entre las células T CD8 + en el tumor y una mayor abundancia de tipos específicos de bacterias de la familia Ruminococcaceae en el microbioma intestinal de los mismos pacientes.
Aunque también se analizaron muestras de microbioma oral de todos los pacientes, no se encontró asociación entre su diversidad o composición y la respuesta a la terapia. Sin embargo todavía es posible que el microbioma oral pueda desempeñar un papel en la respuesta inmune a otros tipos de cáncer, incluyendo el de pulmón y el de cabeza y el cuello, pero esto debe ser estudiado cuidadosamente.
Próximos pasos
Este equipo de investigación tiene como objetivo comprender mejor los mecanismos biológicos a través de los cuales, el microbioma del intestino, aumenta las respuestas inmunológicas sistémicas y antitumorales.
Los autores también están diseñando ensayos clínicos para probar la hipótesis de que la modulación del microbioma del intestino puede mejorar las respuestas a la inmunoterapia. En colaboración con el Instituto Parker para la Inmunoterapia del Cáncer, el primer ensayo de este tipo se espera que se inicie a finales de este año.
Al mismo tiempo, se proyectan estudios estudios que explorarán la mejor manera de ajustar la composición del microbioma. Además del trasplante fecal, otras estrategias podrían implicar el uso de antibióticos para agotar selectivamente ciertas bacterias o suplementos pre o probióticos para mejorar ciertas bacterias en el intestino.
Referencias
- Vancheswaran G, et al. Association of diversity and composition of the gut microbiome with differential responses to PD-1 based therapy in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 7S; abstract 2) http://meetinglibrary.asco.org/content/178486-194
- Fischer A. Response to Cancer Immunotherapy May Depend on Gut Bacteria. ASCO News Releases, Feb 21, 2017. http://www.asco.org/about-asco/press-center/news-releases/response-cancer-immunotherapy-may-depend-gut-bacteria
